歐盟仿制藥申請采用“一報一批”的形式，提交的CTD文件包括5個模塊。另外，歐盟沒有類似于FDA的“橙皮書”制度，對參照藥的標(biāo)準(zhǔn)為按歐盟現(xiàn)行規(guī)定具有完整、全套的申報資料，已經(jīng)批準(zhǔn)上市至少8年的藥品。理論上講，只要在歐盟成員國上市的原研制劑都可以作為參比制劑。

　　歐盟對仿制藥的注冊管理起源于上個世紀(jì)60年代，經(jīng)歷了半個世紀(jì)的發(fā)展與補充完善，形成了完整、高效的仿制藥注冊管理體系。歐盟仿制藥一致性評價工作在仿制藥注冊審評時進(jìn)行，仿制藥通過“簡化申請”，即通過證明該藥品與符合歐盟參照藥標(biāo)準(zhǔn)的已批準(zhǔn)上市的藥品本質(zhì)相似(通過“一致性評價”)進(jìn)行上市。

　　本文歸納了歐盟現(xiàn)行的一致性評價的三種審評程序、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、法規(guī)政策體系等。

　　仿制藥上市審評程序

　　歐盟仿制藥上市審評有3種具體程序，包括集中審評程序、互認(rèn)審批程序，以及成員國審批程序，后兩種程序都屬于非集中審批程序。具體采用哪一種審評程序由其原研藥采用的申請程序決定。

　　集中審評程序

　　屬于強制集中審批程序范圍的藥物需要向歐洲藥品管理局(EMA)提交藥品上市許可申請，屬于可選擇集中審批程序申請的藥品，也可以向EMA提交藥品上市申請。若仿制藥的原研藥符合以上條件以集中審評程序上市，仿制藥注冊審評也必須以集中審評程序進(jìn)行。

　　仿制藥“簡化注冊”申請者向EMA提出上市申請，受理后專利藥品委員會(CPMP)和EMA組織專家對申請材料進(jìn)行審評，其間根據(jù)情況進(jìn)行GMP檢查。210天內(nèi)人用藥委員會(CHMP)對材料給出意見和評估報告。材料審核通過后46天內(nèi)，申請者需提供在語言、格式上符合要求的產(chǎn)品特征概要、標(biāo)簽、說明書信息。CHMP形成最終報告并提交歐盟委員會及各成員國，歐盟委員會最終形成授權(quán)決議。通過決議的藥品可以在歐盟各成員國內(nèi)銷售使用。集中審評程序一共需要約300天。

　　非集中審評程序

　　非集中審批程序適用于集中審批程序強制范圍之外的原研藥品的仿制藥。

　　成員國審批程序是指申請者向某一歐盟成員國藥品管理當(dāng)局提交申請，依照其法律法規(guī)進(jìn)行審批，通過后藥品可以進(jìn)入該成員國銷售使用。

　　互認(rèn)可審批程序是以成員國審批程序為基礎(chǔ)的，首先選擇一個參照成員國(RMS)，向其提交申請后向相關(guān)成員國(CMS)提交申請。在參照成員國通過申請后，可以在參照成員國及相關(guān)成員國境內(nèi)銷售使用該藥品。若成員國之間出現(xiàn)分歧，CHMP將組織專家重新進(jìn)行評審，形成強制性的歐共體決議?；フJ(rèn)可程序原則上90天內(nèi)完成。

　　仿制藥注冊資料

　　2014年3月開始，通過集中審評程序申請上市的仿制藥的注冊文件，均必須按照eCTD格式遞交;鼓勵非集中申報程序的注冊申請使用eCTD格式遞交材料。

　　歐盟仿制藥申請采用“一報一批”的形式，提交的CTD文件包括5個模塊。模塊1指歐盟行政管理資料，具體包括封面信、綜合目錄、申請表格、產(chǎn)品資料(包括SmPC和標(biāo)簽)、專家資料、簡化申請的具體要求、環(huán)境風(fēng)險評價、臨床試驗有關(guān)信息、兒科用藥信息及孤兒藥市場獨占相關(guān)資料。另外4個模塊與美國“簡化新藥申請”完全一致。模塊2包含藥品質(zhì)量概要和生物等效性表格，兩表由相關(guān)專家填寫，用于對模塊3和模塊5的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)。模塊3包含原料藥和制劑相關(guān)的化學(xué)、生產(chǎn)和質(zhì)量控制信息。仿制藥不要求進(jìn)行非臨床研究，因而一般不包括模塊4的資料。對仿制藥申請而言，模塊5材料主要是生物等效性信息，具體包括生物利用度報告、相對生物利用度和BE研究報告、體內(nèi)-體外相關(guān)性研究報告，生物分析方法開發(fā)、案例報告。

　　參照藥的選擇

　　歐盟沒有類似于FDA的“橙皮書”制度，對參照藥的標(biāo)準(zhǔn)為按歐盟現(xiàn)行規(guī)定具有完整、全套的申報資料，已經(jīng)批準(zhǔn)上市至少8年的藥品。理論上講，只要在歐盟成員國上市的原研制劑都可以作為參比制劑。

　　通過集中審評程序上市的仿制藥，其使用的參照藥信息包含在歐洲公眾評估報告(EPAR)中。該報告是對藥品評審過程的記錄(已除去涉及商業(yè)秘密的部分)，在EMA網(wǎng)站上對公眾發(fā)布。各成員國層面，由非集中審評程序批準(zhǔn)上市的仿制藥的參照藥信息大多不進(jìn)行披露，但部分國家已經(jīng)開始公布評估報告，報告中通常會包含參照藥的信息。

　　生物等效性試驗豁免

　　EMA基于Amidon提出的BCS理論(生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng))制定了BE豁免指導(dǎo)原則。在2010年發(fā)布的《生物等效性研究指導(dǎo)原則》中對BE豁免的具體要求為：(1)全身作用的口服固體速釋制劑(排除口腔吸收);(2)當(dāng)原料藥為BCS1類，制劑符合快速溶的要求;當(dāng)原料藥為BCS3類，試驗制劑與對照制劑都是極快速溶出的制劑;(3)對于BCS1類和BCS3類原料藥，應(yīng)使用常規(guī)用量的常用輔料;對于可能影響生物利用度的輔料應(yīng)了解其作用機制，并在試驗制劑與對照制劑中保持定性相同、定量相似;(4)對于速釋復(fù)方制劑，所有活性成分都應(yīng)屬于BCS1類或BCS3類，并符合以上相關(guān)條件。我國仿制藥一致性評價的“289品種”對照EMA發(fā)布的生物等效性試驗豁免品種，可以進(jìn)行BE豁免的藥品僅有左氧氟沙星。

　　專利保護(hù)相關(guān)制度

　　歐盟沒有建立起像美國那樣的專利鏈接制度，但其為專利藥提供了更長的數(shù)據(jù)獨占期。藥品補充保護(hù)證書(SPC)制度對專利藥進(jìn)行專利期補償，有效地延長了新藥上市的實際專利期，推動了創(chuàng)新藥的研發(fā)。

　　數(shù)據(jù)獨占制度

　　根據(jù)規(guī)定，在歐盟，新藥被授予8年的數(shù)據(jù)獨占期以及2年的市場獨占期。仿制藥企業(yè)可以在原研藥首次上市8年之后提交生物等效性證明以申請上市，但在市場獨占保護(hù)期屆滿后(首次上市10年后)才可投放市場。如果原研藥在數(shù)據(jù)獨占期內(nèi)獲得了新療效許可，則數(shù)據(jù)保護(hù)期可以再延長1年。如果一項新藥已經(jīng)享有數(shù)據(jù)獨占保護(hù)，相同活性成分但規(guī)格、劑型、使用途徑等有所不同的藥物獲得上市許可后，僅享有數(shù)據(jù)獨占保護(hù)。歐盟是世界上藥品試驗數(shù)據(jù)獨占保護(hù)期最長的地區(qū)。

　　藥品補充保護(hù)證書(SPC)制度

　　歐盟藥品補充保護(hù)證書(SPC)制度是為補償藥品專利權(quán)持有人在申請上市行政許可中損失的專利保護(hù)期而實施的延長保護(hù)期的制度。

　　SPC申請向成員國中授予基礎(chǔ)專利的工業(yè)產(chǎn)權(quán)當(dāng)局或其授權(quán)的部門提出。一件基礎(chǔ)專利僅能申請一項SPC，SPC申請的時間計算基于有效的首次上市許可(MA)。SPC僅對專利申請超過5年才被批準(zhǔn)上市的藥品提供保護(hù)，少于5年的藥品補充保護(hù)期為0。“補充保護(hù)期”以“MA日期”與“專利申請日”之間差距減去5年計算，且最長不超過5年;專利到期日后開始生效。同時，SPC最終到期日與首次上市許可(MA)之間差距不能超過15年。