心血管疾病是世界第一大死亡因素，在我國死亡人數逐年上升。相關藥物長期應用于高風險人群，效果良好。對于部分重癥患者，手術和醫(yī)療器械仍是唯一選擇。筆者特邀民生醫(yī)藥吳漢靚團隊為大家解析血管支架的技術與產業(yè)研究進展。

心血管疾病——最應得到控制的死亡因素

心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）指的是與心臟或血管相關的疾病。通常包括冠心病、腦血管病／中風、高血壓性心臟病、風濕／類風濕性心臟病、先天性心臟病、動脈瘤、心肌病變、心內膜炎、深靜脈血栓和肺栓塞以及周圍末梢動脈血管疾病等。

CVD是世界范圍的頭號健康殺手，根據WHO估計，CVD已成為全球的頭號致死因素，每年死于心血管疾病的人數多于任何其它疾病／事故。WHO估計在2012年有1750萬人死于心血管疾病，占全球死亡總數的31％，其中740萬人死于冠心病，670萬人死于中風。特別是在1600萬由非傳染性疾病導致的七十歲以下死亡中，有高達37％由心血管疾病造成。

圖 1． 心腦血管疾病是我國城市第一大致死因素

圖 2． 心腦血管死亡率繼續(xù)上升趨勢（例／十萬人）

心臟病發(fā)作和中風的病因通常由多個危險因素共同導致。常見的危險因素包括：吸煙／二手煙危害、不健康飲食／過度肥胖、缺乏身體活動、濫用酒精、高血壓、糖尿病和高脂血癥等等。其中大多數因素是可以被預防的，但由于現代生活節(jié)奏和長期管理困難，使得CVD成為最不必要的死亡因素之一。據研究報告，在歐洲到2020年每年由心血管疾病造成的經濟損失將達到1620億美元。我國以北京地區(qū)為例，心血管病傷殘損失壽命總量據估計為317812．67人年，即每千人殘損失壽命23．99人年，嚴重影響居民身體健康和始終供不應求的公共衛(wèi)生資源。

藥物治療長期應用，手術器械不斷進步

目前，心血管疾病主要依靠藥物治療，患者普遍習慣于相關慢病管理流程。藥品廠家收益高，創(chuàng)新藥物不斷出現，現有藥物效果亦已得到多年臨床驗證。特別是阿司匹林，除了鎮(zhèn)痛、消炎、解熱之外，長期低劑量服用可預防心臟病、中風和血栓，延緩心血管疾病發(fā)病進程。同時阿司匹林藥片的生產工藝成熟、售價低廉，已成為第三世界國家廣泛使用的常用藥，每年全球消費量超過四萬噸。

表1．部分心血管類疾病藥物

出于安全和經濟性考慮，大多數情況下醫(yī)患雙方均傾向于藥物和保守治療。但在特殊情況下，對于重癥患者，特別是心臟本身遭到器質性、非可逆侵害的患者，藥物應用也有其局限性。必要時手術及相關手術器械的使用亦比較成熟。除先天性缺損等不得不采用的情況外，由于粥樣動脈硬化導致冠狀動脈病變、心臟瓣膜嚴重受損等，介入治療甚至心臟手術、心臟移植等直接治療手段已成為患者的必要選項。

圖 3． 冠狀動脈搭橋

目前在臨床上，對藥物控制不良的血液動力學不穩(wěn)定或心原性休克、危及生命的心律失常／停搏、心肌梗死并發(fā)癥、急性心力衰竭等進行緊急皮冠狀動脈介入治療；對顯著左主干狹窄或涉及狹窄近端血管病變等情況進行冠狀動脈旁路手術（搭橋）；終末期心力衰竭或嚴重冠狀動脈疾病且藥物和手術治療無效時考慮心臟移植等。

圖 4． 心臟移植

血管支架，研發(fā)取向決定未來市場

（一）血管支架歷史悠久，國內應用持續(xù)增長

PCI即經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention），早在上世紀六十年代就有所闡述。自1977年Andreas Gruentzig首例成功手術以來，PCI技術不斷進步，為人類心臟健康提供了重要保障。早期PCI主要通過球囊血管成形術這一方式操作。球囊血管成形術通過機械導管引入氣球至血管狹窄處，通過機械方式擴張，一次性打開閉塞血管。手術本身效果良好，大多數患者在術后血液灌流明顯加快。

但由于PCI手術中機械打開的壓力造成了進行手術的狹窄區(qū)血管的血管壁內、中膜組織受損以及動脈粥樣斑塊的斷裂，發(fā)展成血管壁張力減退。人體自發(fā)的受損修復反應使得狹窄區(qū)血管內膜纖維細胞增生，最終造成血管再狹窄。因此，1986年進一步發(fā)明了血管內壁支架，作為PCI基本操作的有效補充。

目前支架（全稱為血管內壁支撐器）已成為PCI治療的主要手段。通過支架的無力支撐維持術后血管擴張狀態(tài)，同時減少損傷修復影響，可以在較長的時間內防止血管收窄。支架一般采用特殊的合金，制成不同結構的圓筒形，經導管植入于血管狹窄病變處，通過球囊過賬，保持血流通暢，增大灌流。

圖 5． 球囊血管成形術及心臟支架

在我國醫(yī)療器械領域中，血管支架是目前國產化率不斷提升，研發(fā)成果頻出的重要領域。隨著相關病例的不斷上升，手術總數和器械市場不斷擴張。目前血管支架總需求高，同時進口替代過程已基本完成，業(yè)內公司技術普遍提升。在同質化競爭日益激烈的同時，不同公司選擇了不同的研發(fā)策略試圖出奇制勝。

圖 6． 我國PCI手術數量增長較快

圖 7． 冠脈支架市場規(guī)模不斷上升

近幾年來，國家食藥監(jiān)總局先后出臺了一系列的法規(guī)文件，加大了血管支架領域公司和產品的審批力度。同時，隨著國產心臟支架市場占比不斷上升和招標價格受限下降，心臟支架的價格距本世紀初已下降一半以上。競爭加劇的同時，血管支架帶來的長期服藥需求，以及并未完全解決的支架內血栓問題，為市場研發(fā)提出了新的方向。

（二）研發(fā)創(chuàng)新競爭激烈，國內藥物洗脫支架跟隨主流

為增加產品競爭力，目前相關業(yè)內公司依舊保持了高額的研發(fā)投入趨勢。在國際上，血管支架主要由雅培、波士頓科學、美敦力等巨頭所壟斷。在產品更新?lián)Q代方面，除雅培已推出新一代全吸收式生物血管支架外，市場上仍舊以藥物洗脫支架及相關變種作為主導產品。在國內，國產藥物洗脫支架已占使用總數的八成以上。

最早的支架，也是目前大多數支架的結構基礎是金屬裸支架（Bare Metal Stent，BMS）。金屬（早期以不銹鋼為主）的延展性和支撐性構成了維持支架物理性擴張的基礎。但是金屬裸支架本身的組織不相容性導致了對患處的長期刺激，特別是表面處理不夠等問題破壞血管內壁平滑結構。同時炎癥反應刺激內皮細胞，導致血管再狹窄和支架內血栓，相關術后恢復問題依舊突出。

圖 8． 雅培將全吸收支架視為血管支架的全新一代產品

為解決這一問題，藥物洗脫支架（Drug－eluting Stent，DES）應運而生。藥物洗脫支架以金屬裸支架作為結構基礎，在其上附著有生物相性較好的涂層和緩釋藥物，減少對血管壁刺激的同時抑制內膜纖維細胞增生。目前主流應用的洗脫藥物包括紫杉醇、雷帕霉素（含依維莫司）等。

根據目前的臨床研究，雷帕霉素仍是藥物洗脫支架的主流。紫杉醇僅在雷帕霉素過敏的情況下進行考慮，本身應用在消退。除此以外，依維莫司作為雷帕霉素衍生物，臨床應用良好，目前更多為進口產品所采用?，F有藥物洗脫支架已使患者基本擺脫了長期的藥物需求。

三氧化二砷作用機理類似于雷帕霉素，都是通過短期抑制內皮細胞急速增生，長期輔助支架融入血管內層，被內皮細胞覆蓋達到穩(wěn)定內皮化。三氧化二砷部分降解支架是美中雙和獨有的創(chuàng)新產品，但其目前新的臨床研究主要集中在國內，國際認可度和推廣仍面臨較高阻力。

雖然藥物洗脫支架較為成功的解決了再狹窄問題，但金屬支架長期存在于血管之中，本身對于血管壁內皮重構仍有負面作用，對于血管的正常收縮舒張亦有一定影響。特別是當支架原位的血管再狹窄發(fā)生時，原有的金屬支架內部難以展開新的支架，為二次治療增添了障礙。

針對藥物洗脫支架的問題，一個解決方案是使固體支架在完成使命后逐漸消失。雅培（Abbott）選取人體可吸收材料，試圖使得支架主體在2－3年的時間內逐步降解，最終除支架邊緣的鉑金指示物外不在血管中殘留任何成分。

圖 9． 雅培Absorb GT1生物可降解血管支架隨時間逐步降解

（三）內皮化是研發(fā)最終目標，路徑選擇仍有爭議

雅培的Absorb GT1是目前唯一獲得美國、歐洲上市許可的完全可降解支架。與在歐洲2011年即獲批上市不同，Aborsb在美國FDA的申請之路多有波折。雖然最終臨床結果證明Absorb GT1在血管直徑大于2．5mm的患者體內與藥物洗脫支架基本一致，但相關安全性的質疑遠未停止。臨床數據中主要心臟不良事件發(fā)生率和支架內血栓發(fā)生率雖統(tǒng)計不顯著，但仍高于藥物洗脫支架。

真正最早應用于人體的是日本研發(fā)的玉井－伊垣支架（Igaki－Tamai支架），也屬于可降解PLA材質，生產商是京都醫(yī)療設計有限公司。該支架系統(tǒng)同樣面臨著注冊難題，歐洲臨床研發(fā)之路頗為不順。自1998年首例成功手術以來，Igaki－Tamai支架已經過多年隨訪，隨訪結果顯示支架完全被吸收，死亡病例并不高。但目前該系列僅有以Igaki－Tamai為基礎的REMEDY生物可降解周邊血管支架成功獲批上市，在歐洲用于下肢血管支架手術使用。

圖 10． Igaki－Tamai支架是最早應用于人體的可降解支架

從目前的研發(fā)狀況來看，可降解支架基本是在成熟的藥物洗脫支架基礎上研發(fā)而來，主體在于材質創(chuàng)新。雅培的Absorb GT1系統(tǒng)于美國當地時間2016年7月5日獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市批準。其短期臨床結果與雅培早先的主流藥物洗脫支架Xience相似。Absorb使用與Xience相同的表面結構（即雅培注冊的Multi－link式樣），同時沿用Xience的依維莫司（everolimus，即雷帕霉素sirolimus的衍生物）作為洗脫藥物。

值得注意的是，可降解PLA路線本身有諸多問題。PLA（polylactic acid）是聚乳酸的簡寫，在生物醫(yī)學工程上已被應用于手術縫合線、骨釘、骨板等領域。PLA在人體內可逐步降解為可溶性的乳酸，經過半年到兩年左右降解完畢。但機械強度、代謝產物等問題一直困擾PLA可吸收支架。

表 2． PLA支架主要問題

其實從長期效應來看，金屬支架殘留最主要的問題是影響血管術后正常收縮，但這一因素并非在所有患者身上都是決定性影響。特別是對于適合球囊擴張的分支血管以及更適合冠狀動脈旁路移植（心臟搭橋）多支血管病變／單支長程血管病變。在所有情況下都追求血管支架有良好的表現有過分苛求之嫌。

即使不考慮目前Absorb等完全降解支架高昂的價格，相對而言支架放置后血管是否能較快的成功內皮化才是真正的檢驗標準?？焖賰绕せ兄诜乐寡茉侏M窄和支架內血栓形成，更有效保護患者長期的生命安全。

圖 11． 臨床試驗表示SYNERGY支架系統(tǒng)相比Absorb內皮化更快

從國際上看，波士頓科學的SYNERGY支架系統(tǒng)就采用了與雅培不同的實施路線。Synergy于2012年在歐洲獲批上市，稍早于Absorb于2015年10月在美國獲批。與Absorb的研發(fā)路徑類似的是，Synergy亦大幅沿用了波士頓科學前代DES產品PROMUS Element的相關工藝，包括結構和緩釋藥物。

與Absorb的完全吸收不同，Synergy最終殘留較薄的金屬支架，可稱之為不完全可降解支架。Synergy的金屬支架部分最終會被內皮化的血管內壁細胞所包裹，減少支架對患處的刺激，從而規(guī)避支架內血栓的形成。相對Absorb而言，Synergy更為傳統(tǒng)，關注的是一直作為研發(fā)焦點的表面處理工藝，選擇了對表面涂層模式和藥物釋放時間控制進行創(chuàng)新而非徹底改變支架狀態(tài)。

Synergy在結構上同樣沿用了波士頓科學自身早先的PROMUS系列的金屬底架的基本結構，以極?。?4微米）的鉑鉻合金作為結構基礎，使用比一般涂層更?。?微米）的可降解PLA作為藥物釋放涂層，替換PROMUS系列的表面聚合物涂層置于合金骨架表面（與血管壁接觸的管腔面）。

Synergy的PLA涂層在安裝后3個月的時間即基本降解完畢，這一降解速度高于目前同類產品，同時隨聚合物降解可有效釋放洗脫藥物，減少對內皮組織的不當刺激。這些特點都顯示了Synergy立足于血管內皮化的研發(fā)導向。

（四）國產支架企業(yè)加強研發(fā)，最終結果由市場檢驗

與雅培和波士頓科學的分歧相應，國內企業(yè)研發(fā)路徑也主要有兩種：以樂普醫(yī)療為代表的技術研發(fā)型企業(yè)追隨雅培，借助自身已有的成熟DES工藝和結構，以PLA可降解材料和完全可降解支架為主要研發(fā)方向；以美中雙和為代表的另一種工藝研發(fā)型企業(yè)選擇在現有藥物洗脫支架的基礎上進行進一步研發(fā)改造，改善表面處理、藥物釋放或其他工藝，提升內皮化效果。

我國國內目前以藥物洗脫支架DES為主，相關技術水準已與國際水準接近。國內主流DES洗脫藥物主要采用雷帕霉素（樂普醫(yī)療等）、紫杉醇（垠藝生物）、三氧化二砷（美中雙和）三種。

圖 12． 藥物洗脫支架占我國血管支架超九成

圖 13． 急性冠狀綜合征比例上升，病死率持續(xù)下降

表 3． 2014年各省級地區(qū)冠心病介入治療情況

樂普醫(yī)療等企業(yè)跟隨雅培的研發(fā)進度較為積極。目前樂普醫(yī)療臨床速度最快，可降解支架進入特別審批程序，有分析認為可望于2018年上半年成為國內首家獲批品種，公司自身準備在歐洲進行臨床試驗，對盡早在國內上市抱有信心。

除了樂普以外，復旦大學附屬中山醫(yī)院心內科主任、中國科學院院士葛均波教授牽頭的XINSORB也進入了創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序。葛均波教授被認為是國內最早進行的完全可降解支架研發(fā)。XINSORB基本工藝與Absorb相類似，采用PLA為支架材料，同樣在兩側有定位標識。

全降解支架除了PLA研發(fā)路線以外，金屬降解支架路線也是主流研發(fā)方向。國內上海交大、中科院金屬所等均有開展相關研發(fā)工作。該路徑包括鎂合金支架、鐵基支架等，相對PLA而言機械性能和顯影性更好，但降解速度不易控制，同時金屬離子在體內副作用有待研究。其他高強度可降解有機高分子材料也有小規(guī)模研發(fā)涉及。

在國際上，德國Biotronik（百多力）公司的DREAMS系列支架是最早研發(fā)的金屬可降解支架。DREAMS以可被吸收的鎂離子金屬作為基礎，覆蓋有生物可降解的聚合物／抗增生Limus藥物涂層，最終在血管內完全降解。

表 4． 金屬可降解支架主要性能對比

另一條主要研發(fā)路線以吉威醫(yī)療為代表，保持了不能降解的剛性骨架，更為關注支架植入后血管內皮化的情況。吉威醫(yī)療的愛克塞爾（EXCEL）支架在技術路線上類似波士頓科學的SYNERGY，在不銹鋼上覆蓋單面可降解藥物涂層。

微創(chuàng)醫(yī)療的Firehawk冠脈雷帕霉素靶向洗脫支架系統(tǒng)（Target Eluting Stent，TES）也采取了這一路線。Firehawk被公司稱為“全球第一及唯一的靶向洗脫支架系統(tǒng)”，主要思路是減少藥物涂層面積和藥物總量，平均金屬覆蓋率14．0－16．1％。公司稱該支架為全球最低載藥量支架，通過“同類產品1／3載藥量獲得相同的有效性”。在結構上與EXCEL、SYNERGY相似，通過金屬支架血管壁側定向凹槽，借助3D打印進行藥物填充，以控制藥物釋放、減少載藥和聚合物裝量，加速血管內皮化。

此外，更為穩(wěn)定的藥物釋放工藝、血管壁側金屬支架納米處理、金屬支架直接連接釋放藥物去除有不良影響的高分子層等等研發(fā)路徑均有國內支架生產企業(yè)予以研發(fā)，以血管更快內皮化為導向的產品在臨床上也有不俗的表現。

以Absorb和SYNERGY為代表的全降解和金屬結構支撐加強表面處理兩大主流方向各有優(yōu)劣，更新研發(fā)仍在展開。從現有技術發(fā)展和臨床效果來看，PLA全降解不能完全解決相關問題。未來更新?lián)Q代的全降解支架和金屬基礎支架誰將最終勝出，仍要靠臨床和市場檢驗。