?南開大學(xué)藥物化學(xué)生物學(xué)國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、藥學(xué)院陳悅教授課題組在抗腦膠質(zhì)瘤藥物化學(xué)研究方面獲新進(jìn)展。他們發(fā)現(xiàn)了一類化合物，有望成為新的抗多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤藥物先導(dǎo)化合物——小白菊內(nèi)酯二聚體。日前，該研究進(jìn)展發(fā)表在美國化學(xué)會(huì)藥物化學(xué)領(lǐng)域國際期刊《藥物化學(xué)》上。

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是常見的惡性程度最高的腦腫瘤，且難治、易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后往往沒有標(biāo)準(zhǔn)療法。美國食品藥品管理局最近批準(zhǔn)的治療GBM復(fù)發(fā)的藥物貝伐單抗，也沒有很好地延長中位生存期。因此，目前迫切需要研發(fā)更為有效、作用機(jī)制獨(dú)特的抗GBM治療藥物。

德國著名生物化學(xué)家、諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者奧托?瓦伯格發(fā)現(xiàn)：相較于正常成熟細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞會(huì)以更高的效率、吸收更多的葡萄糖來產(chǎn)生能量，伴隨產(chǎn)生大量的乳酸，這種獲取能量的途徑被稱為瓦伯格效應(yīng)。

研究人員介紹，丙酮酸激酶M2（PKM2）是參與瓦伯格效應(yīng)的關(guān)鍵酶，并在GBM等多種腫瘤中高表達(dá)。PKM2的二聚體和四聚體之間存在一種動(dòng)態(tài)平衡，二聚體PKM2主要存在于腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞核中，在腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。激活PKM2可誘導(dǎo)四聚體的形成，降低瓦伯格效應(yīng)，同時(shí)減少二聚體PKM2的入核。因此，激活PKM2被認(rèn)為是治療腫瘤的新型有效策略。

基于此策略，南開大學(xué)陳悅教授課題組研發(fā)的抗腦膠質(zhì)瘤新藥ACT001，已經(jīng)獲得美國二期臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)。此次陳悅教授團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小白菊內(nèi)酯對(duì)PKM2具有一定的激活活性，以此為原料設(shè)計(jì)合成了一系列小白菊內(nèi)酯二聚體，并研究它們對(duì)PKM2的激活作用、作用機(jī)制及其體內(nèi)外抗GBM活性。

圖為小白菊內(nèi)酯二聚體通過激活PKM2（丙酮酸激酶M2）抑制多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。

研究發(fā)現(xiàn)，以二乙二醇為接頭的二聚體是較好的PKM2激活劑，且化合物能顯著抑制一些GBM細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移，并誘導(dǎo)其凋亡?；谡n題組前期研發(fā)的候選藥物ACT001的策略，將化合物轉(zhuǎn)化為其前藥化合物，化合物能顯著抑制異種移植GBM腫瘤的生長。

“我們發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)化合物可能成為新的抗GBM藥物先導(dǎo)化合物，課題組將在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化，提高其成藥性，為進(jìn)一步研發(fā)新型抗GBM藥物奠定基礎(chǔ)?！闭n題組成員張泉副教授說。